Cholesterol biosynthesis na biochemistry yake - Kisukari
Bila shaka, cholesterol ndiyo lipid inayojulikana zaidi kwa umma, haijulikani kwa sababu ya uhusiano mkubwa kati ya cholesterol kubwa ya damu na mzunguko wa magonjwa ya moyo na mishipa. Uangalifu mdogo umelipwa kwa jukumu muhimu la cholesterol kama sehemu ya membrane za seli na kama mtangulizi wa homoni za steroid na asidi ya bile. Cholesterol ni muhimu kwa wanyama wengi, pamoja na wanadamu, lakini uwepo wake katika chakula cha mamalia ni hiari - seli za mwili zenyewe zinaweza kuubadilisha kutoka kwa watangulizi rahisi.
Muundo wa kiwanja hiki 27-kaboni unaonyesha njia ngumu kwa biosynthesis yake, lakini atomi zake zote za kaboni hutolewa na mtangulizi mmoja - acetate. Vizuizi vya Isoprene - waingiliano muhimu zaidi kutoka kwa acetate hadi cholesterol, wao ni watangulizi wa lipids nyingi za asili, na mifumo ambayo vitalu vya isoprenia hupigwa polymer ni sawa katika njia zote za metabolic.
Tunaanza kwa kuzingatia hatua kuu katika njia ya cholesterol biosynthesis kutoka acetate, kisha tunajadili usafirishaji wa cholesterol kupitia damu, ngozi yake na seli, kanuni ya kawaida ya awali ya cholesterol na kanuni katika kesi ya kunyonya au kusafirisha. Halafu tunaangalia vitu vingine vinavyotokana na cholesterol, kama asidi ya bile na homoni za steroid. Mwishowe, maelezo ya njia za biosynthetic ya malezi ya misombo mingi - derivatives ya vitalu vya isoprenia, ambayo kuna hatua za mwanzo za awali na awali ya cholesterol, itaonyesha nguvu ya ajabu ya conduction ya isoprenoid katika biosynthesis.
Cholesterol hutolewa kutoka acetyl-CoA katika hatua nne
Cholesterol, kama asidi ya mafuta ya mnyororo mrefu, imetengenezwa kutoka acetyl-CoA, lakini muundo wa mkutano ni tofauti kabisa. Katika majaribio ya kwanza, acetate iliyoandikwa na 14 C ama kwa chembe au chembe ya kaboni iliyoongezwa iliongezwa kwa lishe ya wanyama. Kulingana na usambazaji wa lebo katika cholesterol iliyotengwa na vikundi viwili vya wanyama (Mtini. 21-32), hatua za enzymatic za biosynthesis ya cholesterol zilielezewa.
Mtini. 21-32. Chanzo cha atomi za kaboni ya cholesterol. Iliyotambuliwa wakati wa majaribio kwa kutumia mionzi ya acetate iliyoandaliwa na methyl kaboni (nyeusi) au kaboni ya carboxyl (nyekundu). Katika muundo uliofupishwa, pete huonyeshwa kwa barua A hadi D.
Mchanganyiko huo hufanyika katika hatua nne, kama inavyoonyeshwa kwenye Mtini. 21-33: (1) upatanishwaji wa mabaki ya acetate tatu ili kuunda mpatanishi wa kaboni sita wa mevalonate, (2) ubadilishaji wa mevalonate hadi vitengo vya isoprenia vilivyoamilishwa, (3) upolimishaji wa vitengo sita vya isopini vya kaboni tano kuunda squarine 30-kabari mstari, (4) mzunguko wa squalene kuunda pete nne za kiini cha steroid, ikifuatiwa na safu ya mabadiliko (oxidation, kuondolewa au uhamiaji wa vikundi vya methyl) na malezi ya cholesterol.
Mtini. 21-33. Picha ya jumla ya biosynthesis ya cholesterol. Hatua nne za utangulizi zinajadiliwa katika maandishi. Vitalu vya Isoprene katika squalene ni alama na mistari nyekundu iliyopigwa.
Hatua (1). Mchanganyiko wa mevalonate kutoka acetate. Hatua ya kwanza ya cholesterol biosynthesis inaongoza kwa malezi ya bidhaa ya kati kawaida (Mtini. 21-34). Molekuli mbili za CoA za acetyl zinaonyesha kutoa CoA ya acetoacetyl, ambayo inaendana na molekuli ya tatu ya acetyl CoA kuunda kiwanja sita cha kaboni β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HM G -CoA). Athari hizi mbili za kwanza zimechomwa thiolase na synthase ya NM G -CoA, mtawaliwa. Cytosolic NM G-CoA synthase Njia ya metabolic hutofautiana na isoenzyme ya mitochondrial, ambayo inachochea muundo wa NM G -CoA wakati wa malezi ya miili ya ketone (angalia Mtini. 17-18).
Mtini. 21-34. Uundaji wa mevalonate kutoka acetyl-CoA. Chanzo cha C-1 na C-2 mevalonate kutoka acetyl-CoA imeangaziwa kwa rangi ya pink.
Mmenyuko wa tatu hupunguza kasi ya mchakato wote. Ndani yake, NM G -CoA imepunguzwa kuwa ya kawaida, ambayo kila moja ya molekuli mbili za NUE D PH hutoa elektroni mbili. Kupunguza upya kwa HMG-CoA - proteni muhimu ya membrane ya laini ya ER, hutumikia, kama tutakavyoona baadaye, kama hatua kuu ya udhibiti wa njia ya metabolic ya malezi ya cholesterol.
Hatua (2). Ubadilishaji wa mevalonate kuwa isoprene mbili iliyoamilishwa. Katika hatua inayofuata ya awali ya cholesterol, vikundi vitatu vya phosphate huhamishwa kutoka molekyuli za ATP hadi mevalonate (Mtini. 21-35). Phosphate iliyofungwa kwa kundi la hydroxyl kwa C-3 mevalonate katikati 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate ni kikundi kizuri cha kuondoka, katika hatua inayofuata yote mawili ya phosphates na kundi la karibu la kaboksi la leave 3 -isopentenyl pyrophosphate. Hii ni ya kwanza ya isoprenes mbili zilizoamilishwa - washiriki kuu katika awali ya cholesterol. Isomerization ya Δ 3 -isopentenylpyrophosphate inatoa isoprene ya pili iliyoamilishwa dimethylallyl pyrophosphate. Mchanganyiko wa isopentenyl pyrophosphate katika cytoplasm ya seli za mmea hufanyika kulingana na njia iliyoelezwa hapa. Walakini, chloroplasts za mmea na bakteria wengi hutumia njia huru ya mevalonate. Njia mbadala haipatikani kwa wanyama, kwa hivyo inavutia wakati wa kuunda viuavya mpya.
Mtini. 21-35. Ubadilishaji wa mevalonate kuwa vitalu vya isoprene ulioamilishwa. Sehemu sita zilizoamilishwa huchanganyika kuunda squalene (tazama Mchoro 21-36). Vikundi vya kuacha vya 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate vimeangaziwa kwa rangi ya pink. Katika mabano ya mraba ni wa kati wa hypothetical.
Kitengo (3). Marekebisho ya vitengo sita vya isoprene vilivyoamilishwa kuunda squalene. Isopentenyl pyrophosphate na dimethylallyl pyrophosphate sasa inapitia maumivu ya kichwa-kwa-mkia, ambayo kikundi kimoja cha pyrophosphate kinasonga na fomu 10-kaboni mnyororo - geranyl pyrophosphate (Mtini. 21-36). (Pyrophosphate inaambatana na kichwa.) Geranyl pyrophosphate hupitia malipo yafuatayo ya kichwa na mkia na isopentenyl pyrophosphate, na fomu 15 za kaboni za kati farnesyl pyrophosphate. Mwishowe, molekyuli mbili za farnesyl pyrophosphate zinachanganya "kichwa hadi kichwa", vikundi vyote vya phosphate vinaondolewa - huundwa squalene.
Mtini. 21-36. Uundaji wa squalene. Muundo wa squalene ulio na atomi 30 za kaboni hufanyika wakati wa kupitisha kwa nguvu iliyowezeshwa na vitalu vya isoprene (kaboni tano).
Majina ya kawaida ya waamuzi hawa hutoka kwa majina ya vyanzo kutoka kwao kwanza. Geroli, sehemu ya mafuta ya rose, ina ladha ya geranium, na farnesol, inayopatikana katika rangi ya acarnia farnesa, ina taa ya harufu ya bonde. Harufu nyingi za mmea wa asili ni mali ya misombo iliyojengwa kutoka kwa vitalu vya isoprenia. Squalene, iliyotengwa kwanza kutoka kwa ini ya papa (Aina ya squalus), ina chembe 30 za kaboni: atomi 24 kwenye mnyororo kuu na atomi sita kwenye vifaa vya chuma.
Kitengo (4). Mabadiliko ya squalene kuwa pete nne za kiini cha steroid. Katika mtini. 21-37 imeonekana wazi kuwa muundo wa mnyororo wa squalene, na sterols - cyclic. Sterols zote zina pete nne zilizofupishwa ambazo huunda kiini cha steroid, na zote ni pombe na kikundi cha hydroxyl kwenye atomu ya C-3, kwa hivyo jina la Kiingereza sterol. Chini ya hatua squalene monoo oxygenase atomi moja ya oksijeni kutoka O imeongezwa hadi mwisho wa mnyororo wa squalene 2 na epoxide huundwa. Enzyme hii ni oxidase nyingine yenye mchanganyiko (kuongeza 21-1), NADPH inapunguza atomi nyingine ya oksijeni kutoka O 2 kwa H2 O. Bidhaa Kifungwa Mshipi squalene-2,3-epoxide Iliyopangwa ili mwitikio thabiti wa kushangaza uweze kugeuza mlolongo wa squalene epoxide kuwa muundo wa mzunguko. Katika seli za wanyama, cyclization hii inaongoza kwa malezi ya lanosterol ambayo ina pete nne tabia ya kiini cha steroid. Kama matokeo, lanosterol inabadilishwa kuwa cholesterol kupitia safu ya athari takriban 20, ambayo ni pamoja na uhamiaji wa vikundi kadhaa vya chuma na kuondolewa kwa wengine. Maelezo ya njia hii ya kushangaza ya biosynthesis, moja ya ngumu sana kati ya inayojulikana, ilitengenezwa na Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort na George Popiak mwishoni mwa miaka ya 1950.
Mtini. 21-37. Kufunga kwa pete hubadilisha squalene ya mstari kuwa msingi wa kufupishwa wa steroid. Hatua ya kwanza imechangiwa na oksidi na kazi iliyochanganywa (monoo oxygenase), ambayo cosubstrate yake ni N AD PH. Bidhaa hiyo ni epoxide, ambayo katika hatua inayofuata huzunguka kuunda msingi wa steroid. Bidhaa ya mwisho ya athari hizi katika seli za wanyama ni cholesterol; katika viumbe vingine vya kinyesi tofauti na hiyo huundwa.
Cholesterol ni tabia ya kinyesi cha seli za wanyama, mimea, kuvu na waandamanaji huzalisha sterols zingine zinazofanana.
Wanatumia njia ile ile ya awali ya squalene-2,3-epoxide, lakini njia huelekezwa kidogo, na sterols zingine huundwa, kama vile sigmasterol katika mimea mingi na ergosterol katika kuvu (Mtini. 21-37).
Mfano 21-1 Gharama za Nishati kwa Syndhesis ya squalene
Je! Ni gharama gani za nishati (zilizoonyeshwa kama molekuli za ATP) kwa muundo wa molekyuli moja ya squalene?
Suluhisho. Katika muundo wa squalene kutoka acetyl-CoA, ATP hutumika tu kwenye hatua wakati mevalonate inabadilishwa kuwa mhudumu wa isoprene squalene. Molekuli sita za isoprene zinazoamilishwa zinahitajika kujenga molekyuli ya squalene, na molekuli tatu za ATP zinahitajika kutoa kila molekyuli iliyoamilishwa. Kwa jumla, molekuli 18 za ATP zinatumika kwenye muundo wa molekyuli moja ya squalene.
Mchanganyiko wa cholesterol mwilini
Katika vertebrates, cholesterol nyingi huundwa kwenye ini. Baadhi ya cholesterol iliyoundwa hapo imeingizwa kwenye membrane ya hepatocytes, lakini husafirishwa katika moja ya fomu zake tatu: biliary (bile) cholesterol, asidi ya bile au estrojeni ya cholesterol. Asidi asidi na chumvi yao ni derivatives ya cholesterol, ambayo imeundwa ndani ya ini na inachangia digestion ya lipids (tazama. Mtini. 17-1). Kiasi cha cholesterol huundwa kwenye ini kwa hatua acyl-CoA-cholesterol-acyltransferase (ACAT). Enzymes hii inasababisha uhamishaji wa mabaki ya asidi ya mafuta kutoka coenzyme A hadi kikundi cha hydroxyl ya cholesterol (Mtini. 21-38), na kugeuza cholesterol kuwa fomu ya hydrophobic zaidi. Vipimo vya cholesterol katika chembe za lipoprotein zilizosafirishwa hupelekwa kwenye tishu zingine kwa kutumia cholesterol au zimehifadhiwa kwenye ini.
Mtini. 21-38. Mchanganyiko wa eksi za cholesterol. Etherification hufanya cholesterol kuwa fomu ya hydrophobic hata zaidi ya kuhifadhi na kusafirisha.
Cholesterol ni muhimu kwa tishu zote za kiumbe kinachokua cha wanyama kwa utando wa membrane, na viungo vingine (kwa mfano, tezi za adrenal na gonads) hutumia cholesterol kama mtangulizi wa homoni za steroid (hii itajadiliwa hapo chini). Cholesterol pia ni mtangulizi wa vitamini D (ona Mchoro 10-20, v. 1).
Cholesterol na lipids zingine hubeba lipoproteini za plasma
Sehemu za cholesterol na cholesterol, kama triacylglycerols na phospholipids, hazina maji, hata hivyo, lazima ziondoke kutoka kwa tishu ambayo ilibuniwa kwa tishu ambazo zitahifadhiwa au zinazotumiwa. Wao hubeba na mtiririko wa damu kwa namna ya lipoproteini ya plasma - tata ya macromolecular ya protini maalum za mtoaji (apolipoproteins) na phospholipids, cholesterol, cholesterol esters na triacylglycerols zilizopo katika maeneo haya katika mchanganyiko anuwai.
Apolipoproteins ("apo" inahusu protini isiyo na lipid yenyewe) inachanganya na lipids kuunda vipande kadhaa vya chembe za lipoprotein - complexes spherical na lipids hydrophobic katikati na hydrophilic amino acid mnyororo kwenye uso (Mtini. 21-39, a). Na mchanganyiko anuwai wa lipids na protini, chembe za wiani tofauti huundwa - kutoka chylomicrons hadi lipoproteini ya wiani mkubwa. Chembe hizi zinaweza kutengwa na ultracentrifugation (Jedwali 21-1) na kuzingatiwa kwa kuona kwa kutumia darubini ya elektroni (Kielelezo 21-39, b). Kila sehemu ya lipoproteins hufanya kazi maalum, ambayo imedhamiriwa na mahali pa awali, muundo wa lipid na yaliyomo ya apolipoprotein. Angalau 10 tofauti za apolipoproteini zilipatikana katika plasma ya damu ya binadamu (Jedwali 21-2), ambalo hutofautiana kwa athari, athari na kinga maalum, na usambazaji wa tabia katika tabaka tofauti za lipoproteins. Vipengele hivi vya proteni hufanya kama vitu vya kuashiria lipoproteins kwa tishu maalum au kuamsha enzymes ambazo hufanya kwenye lipoproteins.
Jedwali 21-1. Lipoproteini za plasma ya binadamu
Muundo (sehemu ya misa,%)
r = 513,000). Chembe ya LDL inayo kiini cha takriban molekuli 1,500 za eksi za cholesterol, karibu na msingi kuna ganda la molekuli 500 za cholesterol, 800 molekuli ya phospholipids na molekyuli moja ya apoB-100. b - madarasa manne ya lipoproteins, inayoonekana na darubini ya elektroni (baada ya udhihirisho wa hasi). Kwa haraka, kuanzia takwimu ya juu kushoto: chylomicrons - na kipenyo cha 50 hadi 200 nm, PL O NP - kutoka 28 hadi 70 nm, HDL - kutoka 8 hadi 11 nm, na LDL - kutoka 20 hadi 55 nm. Tabia ya lipoproteins hupewa kwenye meza. 21-2.
Chylomicrons, inajulikana katika Sek. 17, Sogeza chakula kikuu kutoka kwa matumbo hadi kwenye tishu zingine. Hizi ni lipoproteini kubwa, zina wiani wa chini na yaliyomo juu kabisa ya jamaa ya triacylglycerols (ona Mtini. 17-2). Chylomicrons zimetengenezwa katika ER ya seli za epithelial zilizowekwa ndani ya utumbo mdogo, kisha tembea kupitia mfumo wa limfu na uingie kwenye mtiririko wa damu kupitia mshipa mdogo wa kushoto. Chylomicron apolipoprotein inayo apoB-48 (ya kipekee kwa darasa hili la lipoproteins), apoE na apoC-II (Jedwali 21-2). AroC-II inamsababisha lipoprotein lipase katika capillaries ya tishu adipose, moyo, mifupa na tezi mammary lactating, kuhakikisha mtiririko wa asidi ya mafuta ya bure ndani ya tishu hizi. Kwa hivyo, chylomicrons huhamisha asidi ya chakula kwenye tishu, ambapo zitaliwa au kuhifadhiwa kama mafuta (Mtini. 21-40). Mabaki ya Chylomicron (yameachiliwa sana kutoka kwa volacylglycerols, lakini bado yana cholesterol, apoE na apoB-48) husafirishwa na mtiririko wa damu kwenda kwa ini. Katika ini, receptors hufunga kwa apoE iliyomo kwenye mabaki ya chylomicron na kupatanisha kunyonya kwao kwa endocytosis. Katika hepatocytes, mabaki haya yanatoa cholesterol iliyo ndani na huharibiwa kwenye lysosomes.
Jedwali 21-2. Apolipoprotein ya plasma ya binadamu
Kazi (ikiwa inajulikana)
Inawasha L CAT, inaingiliana na transporter ya ABC
Inhibitisha L CAT
Inawasha L CAT, usafirishaji wa cholesterol / kibali
Kufunga kwa receptor ya LDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Inaanza kibali cha VLDL na mabaki ya chylomicron
Wakati chakula kina asidi zaidi ya mafuta kuliko inavyoweza kutumiwa kama mafuta, hubadilika kuwa triacylglycerols kwenye ini, ambayo huunda sehemu na apolipoproteins maalum lipoproteini za chini sana (VLDL). Wanga zaidi katika ini pia inaweza kubadilishwa kuwa triacylglycerols na kusafirishwa kama VLDL (Mtini. 21-40, a).Mbali na triacylglycerols, sehemu ya VLDL ina kiasi fulani cha cholesterol na ester cholesterol, na vileB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III na apoE (Jedwali 21-2). Lipoproteini hizi pia husafirishwa na damu kutoka ini kwenda kwa tishu za misuli na adipose, ambapo, baada ya lipoprotein lipase imeamilishwa na apo-C II, asidi ya mafuta ya bure hutolewa kutoka kwa triacylglycerols ya sehemu ya VLDL. Adipocytes hukamata asidi ya mafuta ya bure, tena uwageuze kuwa triacylglycerols, ambazo huhifadhiwa kwenye seli hizi kwa njia ya inclusions ya lipid (matone), myocyte, kinyume chake, mara moja oxididi asidi ya mafuta ili kutoa nishati. Mabaki mengi ya VLDL yanaondolewa kutoka kwa mzunguko na hepatocytes. Kunyonya kwao, sawa na ngozi ya chylomicrons, hupatanishwa na receptors na inategemea uwepo wa hapoE katika mabaki ya VLDL (kwa kuongeza. 21-2, uhusiano kati ya hapoE na ugonjwa wa Alzheimer's umeelezewa).
Mtini. 21-40. Lipoproteini na usafirishaji wa lipid, na - lipids husafirishwa na mtiririko wa damu kwa njia ya lipoprotein, ambayo imejumuishwa katika vipande kadhaa na kazi tofauti na muundo tofauti wa protini na lipids (tabo. 21-1, 21-2) na inalingana na uzi wa vipande hivi. Lipids za chakula zimejumuishwa ndani ya chylomicrons, zaidi ya volacylglycerols zilizomo ndani yao hutolewa na lipoprotein lipase kuwa adipose na tishu za misuli katika capillaries. Mabaki ya Chylomicron (yaliyo na protini na cholesterol nyingi) yamekamatwa na hepatocytes. Lipids za asili na cholesterol kutoka ini hutolewa kwa adipose na tishu za misuli katika mfumo wa VLDL. Kutolewa kwa lipids kutoka VLDL (pamoja na upotezaji wa apolipoprotein) hubadilisha VLDLP kuwa LDL, ambayo hutoa cholesterol kwa tishu za ziada au kuirudisha kwa ini. Ini huteka mabaki ya VLDL, LDL na mabaki ya chylomicrons na endocytosis ya receptor-mediated. Cholesterol iliyozidi katika tishu za ziada husafirishwa hadi kwenye ini kwa namna ya LDL. Katika ini, sehemu ya cholesterol inageuka kuwa chumvi ya bile. b - sampuli za plasma za damu zilizochukuliwa baada ya kufa na njaa (kushoto) na baada ya kula chakula kilicho na mafuta mengi (kulia). Chylomicrons zilizoundwa na kula vyakula vyenye mafuta hupea plasma inafanana na maziwa.
Pamoja na upotezaji wa volacylglycerols, sehemu ya VLDL inabadilishwa kuwa mabaki ya VLDL, pia inaitwa lipoproteins za kati (VLDL), kuondolewa zaidi kwa volacylglycerols kutoka VLDL lipoproteins za kiwango cha chini (LDL) (tabo. 21-1). Sehemu ya LDL, ambayo ina utajiri mkubwa katika cholesterol na esta cholesterol, na pia ina apoB-100, huhamisha cholesterol kwa tishu za ziada ambazo hubeba receptors maalum zinazotambua apoB-100 kwenye membrane ya plasma yao. Hizi receptors zinaingiliana na matumizi ya cholesterol na esta cholesterol (kama ilivyoelezwa hapo chini).
Nyongeza 21-2.TenaEseE huamua matukio ya ugonjwa wa Alzheimer's
Katika idadi ya wanadamu, kuna anuwai tatu (maelezi tatu) ya jenasi encolipoprotein E. Ya madai ya paleE kwa wanadamu, APOEZ allele ni ya kawaida (karibu 78%), madai ya APOE4 na APOE2 ni 15 na 7%, mtawaliwa. Alle ya APOE4 ni tabia ya watu walio na ugonjwa wa Alzheimer's, na uhusiano huu unaruhusu kutabiri kutokea kwa ugonjwa huo na uwezekano mkubwa. Watu ambao wamerithi APOE4 wana hatari kubwa ya kupata ugonjwa wa marehemu wa Alzheimer's. Watu homozygous kwa APOE4 wana uwezekano wa ugonjwa mara 16, ugonjwa wa wastani wa wale wanaugua ni karibu miaka 70. Kwa watu ambao wanirithi nakala mbili za AROEZ, kinyume chake, umri wa wastani wa ugonjwa wa Alzheimer's unazidi miaka 90.
Msingi wa kimasiasa wa chama kati ya hapoE4 na ugonjwa wa Alzheimer's bado haujafahamika. Kwa kuongezea, bado haijulikani ni wazi jinsi apoE4 inaweza kuathiri ukuaji wa kamba za amyloid, ambayo kwa kawaida ndio sababu ya ugonjwa wa Alzheimer (ona Mtini. 4-31, v. 1). Mawazo huzingatia jukumu linalowezekana la apoE katika kuleta utulivu muundo wa cytoskeleton ya neurons. Protini za apoE2 na apoEZ zinaunganisha kwa protini kadhaa zinazohusiana na microtubules ya neurons, wakati apoE4 haifungi. Hii inaweza kuharakisha kifo cha neurons. Chochote utaratibu huu unaweza kuwa, uchunguzi huu unatoa tumaini la kupanua uelewa wetu juu ya kazi za kibaolojia za apolipoproteins.
Aina ya nne ya lipoproteins - lipoproteins za kiwango cha juu (HDL), sehemu hii huundwa kwenye ini na utumbo mdogo kwa namna ya chembe ndogo zenye utajiri wa protini zilizo na cholesterol kidogo na huria kabisa ya esteri za cholesterol (Mtini. 21-40). Sehemu ya HDL inayo paleA-I, apoC-I, apoC-II na apolipoprotein zingine (Jedwali 21-2), na pia lecithin-cholesterol-acyltransferase (LC AT), ambayo inachochea malezi ya chembe za cholesterol kutoka lecithin (phosphatidylcholine) na cholesterol (Mtini. 21-41). L CAT juu ya uso wa chembechembe mpya za HDL hubadilisha cholesterol ya chylomicron na phosphatidylcholine na mabaki ya VLDL kuwa chembe za cholesterol, ambazo zinaanza kuunda kiini, kubadilisha chembe za HDL zilizopangwa mpya kuwa chembe za HDL zenye kukomaa. Lipoprotein iliyo na cholesterol kubwa kisha inarudishwa kwa ini, ambayo cholesterol "imetolewa", cholesterol hii inabadilishwa kuwa chumvi ya bile.
Mtini. 21-41. Mmenyuko umechochewa na lecithin-cholesterol-acyltransferase (L CAT). Enzyme hii iko kwenye uso wa chembe za HDL na imeamilishwa na apoA-1 (sehemu ya sehemu ya HDL). Eleksi za cholesterol hujilimbikiza ndani ya chembechembe mpya za HDL, na kuzigeuza kuwa HDL iliyokomaa.
HDL inaweza kufyonzwa ndani ya ini na endocytosis iliyo na upatanishi, lakini angalau baadhi ya cholesterol ya HDL huletwa kwa tishu zingine na mifumo mingine. Chembe za HDL zinaweza kumfunga protini za receptor za SR - BI kwenye membrane ya plasma ya seli za ini na kwenye tishu za steroidogenic kama tezi ya adrenal. Vipokezi hivi havipatikani endocytosis, lakini uhamishaji wa cholesterol na sehemu nyingine za sehemu ya HDL ndani ya seli. Sehemu ya "iliyopotea" ya HDL kisha inaingia tena ndani ya damu, ambapo inajumuisha sehemu mpya za lipids kutoka chylomicrons na mabaki ya VLDL. HDL hiyo hiyo inaweza pia kukamata cholesterol iliyohifadhiwa kwenye tishu za ziada na kuipeleka kwa ini na rekebisha usafiri wa cholesterol (Mtini. 21-40). Katika moja ya tofauti za usafirishaji, mwingiliano wa HDL inayosababisha na receptors za SR-BI katika seli zilizo na cholesterol nyingi huanzisha utengamano wa nje wa cholesterol kutoka kwa uso wa seli ndani ya chembe za HDL, kisha huhamisha cholesterol kurudi kwenye ini. Katika lahaja nyingine ya usafirishaji wa kiini katika seli tajiri ya cholesterol, baada ya uchunguzi wa HDL, paleA-mimi huingiliana na mpeperushaji anayefanya kazi, protini ya ABC. ApoA-I (na labda HDL) huingizwa na endocytosis, kisha imetengwa tena, imejaa cholesterol, ambayo hupelekwa kwenye ini.
Protein ABC1 ni sehemu ya familia kubwa ya wabebaji wa dawa nyingi, wachukuaji hao wakati mwingine huitwa wasafiri wa ABC, kwani zote zina kaseti za kisheria za ATP (ATP - kaseti zinazofunga), pia zina vikoa viwili vya transmembrane na helikopta sita (trans chapembrane helices). . 11, v. 1). Protini hizi huhamisha kikamilifu ioni nyingi, asidi ya amino, vitamini, homoni za steroid na chumvi za bile kupitia membrane ya plasma. Mwakilishi mwingine wa familia hii ya wabebaji ni protini ya CFTR, ambayo, na cystic fibrosis, imeharibiwa (angalia. 11-3, v. 1).
Vipimo vya cholesterol huingia kwenye seli kupitia endocytosis ya receptor-mediated
Kila chembe ya LDL kwenye mtiririko wa damu ina paleB-100, ambayo inatambuliwa na protini maalum za receptor ya uso -Vipokezi vya LDL kwenye membrane ya seli ambazo zinahitaji kukamata cholesterol. Kufunga kwa LDL kwa receptor ya LDL huanzisha endocytosis, kwa sababu ambayo LDL na receptor yake huhamia ndani ya seli ndani ya endosome (Mtini. 21-42). Endosome hatimaye inajitokeza na lysosome, ambayo ina Enzymes ambayo hydrolyze cholesterol esters, ikitoa cholesterol na asidi ya mafuta ndani ya cytosol. ApoB-100 kutoka LDL pia huvunja fomu ya asidi ya amino iliyowekwa ndani ya cytosol, lakini receptor ya LDL huepuka udhalilishaji na inarudi kwenye uso wa seli ili kushiriki tena katika uporaji wa LDL. ApoB-100 pia inapatikana katika VLDL, lakini kikoa chake kinachoshikilia receptor hakiwezi kumfunga kwa receptor ya LDL; ubadilishaji wa VLDLP kwa LDL hufanya kikoa kinachomfunga receptor kuwa hapoB-100 kupatikana. Njia ya usafirishaji wa cholesterol ya damu na endocytosis ya upatanishi wa kati katika tishu za lengo imesomwa na Michael Brown na Joseph Goldstein.
Michael Brown na Joseph Goldstein
Mtini. 21-42. Kukamata kwa cholesterol na endocytosis inayopatanishwa na receptor.
Cholesterol, ambayo inaingia kwenye seli kwa njia hii, inaweza kuingizwa kwenye utando au kuakibishwa upya na ACAT (Mtini. 21-38) kwa uhifadhi katika cytosol ndani ya matone ya lipid. Wakati kuna cholesterol ya kutosha katika sehemu ya damu ya LDL, mkusanyiko wa cholesterol ya ndani ya seli huzuiwa kwa kupunguza kiwango cha muundo wake.
Receptor ya LDL pia inashikilia kwa apoE na inachukua jukumu muhimu katika matumizi ya chylomiki na mabaki ya VLDL na ini. Walakini, ikiwa receptors za LDL hazipatikani (kama, kwa mfano, kwenye msukumo wa panya na jeni la receptor ya LDL inayokosekana), mabaki ya VLDL na chylomicroni bado huingizwa na ini, ingawa LDL haijafyonzwa. Hii inaonyesha uwepo wa mfumo wa hifadhi ya wasaidizi wa endocytosis ya kati ya VeptL na mabaki ya chylomicron. Mojawapo ya vifaa vya kuhifadhi ni proteni ya LRP (lipoprotein - protini inayohusiana na lipoprotein), ambayo inahusiana na receptors za lipoprotein, ambayo inaunganisha kwaEE na idadi ya ligands nyingine.
Viwango kadhaa vya kanuni ya cholesterol biosynthesis
Mchanganyiko wa cholesterol ni mchakato mgumu na wenye nguvu, kwa hivyo ni wazi kuwa mwili ni muhimu kuwa na utaratibu wa kudhibiti cholesterol biosynthesis, ambayo inajaza kiwango chake kwa kuongeza kile kinachokuja na chakula. Katika mamalia, uzalishaji wa cholesterol umewekwa na mkusanyiko wa ndani
cholesterol na glucagon ya homoni na insulini. Hatua ya ubadilishaji wa HMG - CoA hadi mevalonate (Mtini. 21-34) inapunguza kasi katika njia ya metabolic ya malezi ya cholesterol (hatua kuu ya kanuni). Mwitikio huu unachangiwa na HMG - CoA reductase. Udhibiti katika kukabiliana na mabadiliko katika viwango vya cholesterol hupatanishwa na mfumo mzuri wa uandishi wa uandishi wa gene la encoding ya HMG - CoA. Jeni hili pamoja na enzymes zaidi ya 20 za kuingiliana zinazohusika katika ngozi na mchanganyiko wa cholesterol na asidi isiyo na mafuta, inadhibitiwa na familia ndogo ya protini inayoitwa protini inayoingiliana na sehemu ya kisheria ya uundaji wa protini (SREBP, protini ya kisheria ya proteni inayofunga) . Baada ya awali, protini hizi huletwa ndani ya retopulum ya endoplasmic. Nguvu ya kimbilio la pekee la amino-terminal SREBP inafanya kazi kama kianzishaji cha maandishi kwa kutumia njia zilizoelezewa katika Ch. 28 (v. 3). Walakini, kikoa hiki hakiwezi kufikia kiini na haiwezi kushiriki katika uanzishaji wa jeni kwa muda mrefu kama inakaa kwenye molekuli ya SREBP. Ili kuamsha uandishi wa jeni la HMG - Kupunguza tena kwa aina ya jeni na jeni zingine, kikoa kinachotumika kwa maandishi kinatenganishwa na SREBP na pravage ya proteni. Wakati cholesterol iko juu, protini za SREBP hazifanyi kazi, zimewekwa kwenye ER kwa tata na protini nyingine inayoitwa SCAP (SREBP - proteni activate proteni) (Mtini. 21-43). Ni SCAP inayofunga cholesterol na idadi kadhaa ya steroli, inafanya kazi kama sensor ya sterol. Wakati kiwango cha sterol ni cha juu, muundo wa SCAP - SREBP labda unawasiliana na proteni nyingine, ambayo huweka tata nzima kwenye ER. Wakati kiwango cha sterols kwenye kiini kinapungua, mabadiliko ya kiuongozi katika SCAP husababisha upotezaji wa shughuli za kubakiza, na muundo wa SCAP - SREBP huhamia ndani ya visicles hadi tata ya Golgi. Katika tata ya Golgi, proteni za SREBP hutolewa mara mbili na protini mbili tofauti, futa ya pili ikitoa kikoa cha amino-terminal kwenye cytosol. Kikoa hiki kinakwenda kwenye kiini na kuamsha uandishi wa jeni lengwa. Kikoa cha protini cha amino-terminal SREBP kina nusu ya maisha na kinaharibiwa haraka na proteni (tazama tini. 27-48, t. 3). Wakati kiwango cha sterol kinaongezeka vya kutosha, kutolewa kwa proteni ya protini ya SR EBP na terminus ya amino kumezuiliwa tena, na uharibifu wa proteni wa kikoa kilichopo kinachosababisha kufungwa haraka kwa aina ya shabaha.
Mtini. 21-43. Uanzishaji wa SR EBP. Protini za SREB P zinazoingiliana na kipengee kinachodhibitiwa na steroli (rangi ya kijani), mara baada ya uchanganyiko, huletwa ndani ya ER, kutengeneza tata na S CAP (rangi nyekundu). (N na C huashiria mwisho wa protini.) Katika hali ya S-CAP, proteni za SRE BP hazifanyi kazi. Wakati kiwango cha sterol kinapungua, muundo wa SR EBP-S CAP huhamia tata ya Golgi, na protini za SR EBP zimewekwa wazi kwa usahihi protini mbili tofauti. Ukombozi wa seli ya protini ya amino iliyokombolewa SR EBP huhamia kwenye kiini, ambapo inamsha uandishi wa jeni lililosimamiwa na steroli.
Mchanganyiko wa cholesterol pia umewekwa na mifumo mingine kadhaa (Mtini. 21-44). Udhibiti wa homoni unaingiliana na ubadilishaji wa ushirikiano wa NM G-CoA kupunguza. Enzyme hii inapatikana katika fomu za phosphorylated (inaktiv) na dephosphorylated (hai). Glucagon huchochea fosforasi (inactivation) ya enzemia, na insulini inakuza dephosphorylation, kuamsha enzymes na kupendelea awali ya cholesterol. Kuzingatia kwa kiwango cha juu cha cholesterol kuamsha ASAT, ambayo huongeza esterization ya cholesterol kwa utuaji. Mwishowe, viwango vya juu vya cholesterol ya seli huzuia nakala ya jeni ambayo huingiza receptor ya LDL, kupunguza uzalishaji wa receptor hii na, kwa hivyo, matumizi ya cholesterol kutoka damu.
Mtini. 21-44. Udhibiti wa viwango vya cholesterol hutoa usawa kati ya awali na ngozi ya cholesterol kutoka kwa chakula. Glucagon inawezesha phosphorylation (inactivation) ya NM G -CoA reductase, insulini inakuza dephosphorylation (uanzishaji). X - metabolites isiyojulikana ya cholesterol ambayo inachochea proteni ya kupungua kwa NM G -CoA.
Cholesterol isiyoweza kudhibitiwa inaweza kusababisha ugonjwa mbaya kwa wanadamu. Wakati jumla ya cholesterol iliyobuniwa na cholesterol inayopatikana kutoka kwa chakula inazidi kiasi kinachohitajika kwa mkusanyiko wa membrane, mchanganyiko wa chumvi ya bile na asidi, mkusanyiko wa kiini cha cholesterol katika mishipa ya damu (plagi ya atherosselotic) inaweza kuonekana, na kusababisha kufutwa kwao (atherossteosis). Katika nchi zilizoendelea, ni kushindwa kwa moyo kwa sababu ya usumbufu wa mishipa ya ugonjwa ambayo ndio sababu kuu ya vifo. Ukuaji wa atherosulinosis unahusishwa na kiwango kikubwa cha cholesterol ya damu na haswa na cholesterol kubwa inayodumiliwa na sehemu ya LDL; viwango vya juu vya damu HDL, kinyume chake, vinaathiri vyema hali ya mishipa ya damu.
Na hypercholesterolemia ya urithi (kasoro ya maumbile), kiwango cha cholesterol ya damu ni ya juu sana - atherosulinosis kali inakua katika watu hawa tayari katika utoto. Kwa sababu ya receptor yenye kasoro ya LDL, upatikanaji wa upatanishi usio na upatanishi wa cholesterol ya LDL hufanyika. Kama matokeo, cholesterol haiondolewa kutoka kwa damu, hujilimbikiza na inachangia malezi ya bandia za atherosselotic. Mchanganyiko wa cholesterol ya asili inaendelea, pamoja na cholesterol iliyozidi katika damu, kwani cholesterol ya nje haiwezi kuingia ndani ya seli kudhibiti usanisi wa asili (Mtini. 21 -44).Kwa matibabu ya wagonjwa wenye hypercholesterolemia ya urithi na magonjwa mengine yanayohusiana na cholesterol ya serum iliyoinuliwa, madarasa ya statin hutumiwa. Baadhi yao hupatikana kutoka kwa asili, wakati wengine huchanganywa na tasnia ya dawa. Takwimu ni sawa na mevalonate (ongeza. 21-3) na inhibitors za ushindani wa NMS-CoA.
Kiambatisho 21-3. TABIA. Hypothesis ya lipid na uundaji wa statins
Ugonjwa wa moyo wa Coronary (CHD) ndio sababu kuu ya vifo katika nchi zilizoendelea. Kupunguza kwa mishipa ya coronary ambayo huchukua damu hadi kwa moyo hufanyika kama matokeo ya malezi ya amana za mafuta zinazoitwa plagi za atherosselotic; sehemu hizi zina cholesterol, proteni za fibrillar, kalsiamu, vipande vya seli, na vipande vya seli. Katika karne ya XX. Kulikuwa na mjadala hai juu ya uhusiano kati ya usumbufu wa arterial (atherosulinosis) na cholesterol ya damu. Mazungumzo haya na utafiti wa kufanya kazi katika mwelekeo huu umesababisha uundaji wa dawa madhubuti ambazo hupunguza cholesterol.
Mnamo 1913, N.N. Anichkov, mwanasayansi mashuhuri wa Urusi na mtaalam katika uwanja wa majaribio, alichapisha kazi ambayo alionyesha kwamba sungura zinazolishwa na chakula chenye utajiri wa cholesterol huendeleza uharibifu wa mishipa ya damu inayofanana na bandia za atherosclerotic katika vyombo vya wazee. Anichkov alifanya utafiti wake kwa miongo kadhaa na kuchapisha matokeo katika majarida maarufu ya Magharibi. Kwa bahati mbaya, data yake haikukuwa msingi wa mfano wa ukuzaji wa ugonjwa wa aterios kwa wanadamu, kwani wakati huo nadharia ilikuwa inaenea kuwa ugonjwa huu ni matokeo ya asili ya kuzeeka na hauwezi kuzuilika. Walakini, ushahidi ulikuwa unakusanya hatua kwa hatua uhusiano kati ya serum cholesterol na maendeleo ya atherosulinosis (lipid hypothesis), na miaka ya 1960. watafiti wengine wamesema wazi kuwa ugonjwa huu unaweza kutibiwa na dawa. Walakini, maoni tofauti yalipatikana hadi kuchapishwa mnamo 1984 ya matokeo ya uchunguzi mpana wa jukumu la cholesterol iliyofanywa na Taasisi ya Afya ya Merika ya Amerika (Jaribio la Kuzuia Msingi la Coronary). Kupungua kwa takwimu kwa kiwango cha takwimu na kupigwa kwa kupungua kwa cholesterol ya damu ilionyeshwa. Katika utafiti huu, cholesterol, resin ya anion inayofunga asidi ya bile, ilitumiwa kupunguza cholesterol. Matokeo yamechochea utaftaji wa dawa mpya, zenye nguvu zaidi za matibabu. Lazima niseme kwamba katika ulimwengu wa kisayansi, mashaka juu ya uhalali wa nadharia ya lipid yalipotea kabisa tu na ujio wa statins mwishoni mwa miaka ya 1980 - mapema miaka ya 1990.
Jalada la kwanza lilipatikana na Akira Endo huko Sankyo huko Tokyo. Endo alichapisha kazi yake mnamo 1976, ingawa alishughulika na shida ya kimetaboliki ya cholesterol kwa miaka kadhaa. Mnamo 1971, alipendekeza kwamba inhibitors za awali za cholesterol zinaweza pia kuwa ndani ya wazalishaji wa uyoga wa antibiotics waliosoma wakati huo. Kwa miaka kadhaa ya kazi kubwa, alichambua zaidi ya tamaduni 6,000 za uyoga anuwai, hadi kufikia matokeo mazuri. Kiwanja kilichosababisha kiliitwa compactin. Dutu hii ilifanya cholesterol ya chini kwa mbwa na nyani. Masomo haya yaligusa umakini wa Michael Brown na Joseph Goldstein wa Chuo Kikuu cha Texas Kusiniwestern Medical School. Brown na Goldstein, pamoja na Endo, walianza masomo ya pamoja na walithibitisha data yake. Mafanikio makubwa ya majaribio ya kliniki ya kwanza yalishirikisha kampuni za dawa katika maendeleo ya dawa hizi mpya. Katika Merck, timu iliyoongozwa na Alfred Alberts na Roy Wagelos ilizindua uchunguzi mpya wa tamaduni za uyoga na, kwa sababu ya kuchambua jumla ya tamaduni 18, waligundua dawa nyingine iliyotumika. Dutu hii mpya huitwa lovastatin. Walakini, wakati huo huo, iliaminika sana kwamba usimamizi wa kipimo cha juu cha compactini kwa mbwa husababisha maendeleo ya saratani na utaftaji wa takwimu mpya katika miaka ya 1980. imesimamishwa kazi. Walakini, kwa wakati huo, faida za kutumia statins kutibu wagonjwa wenye hypercholesterolemia ya jamaa zilikuwa tayari dhahiri. Baada ya mashauriano mengi na wataalamu wa kimataifa na Utawala wa Chakula na Dawa (FDA, USA), Merck alianza kukuza lovastatin. Uchunguzi wa kina zaidi ya miongo miwili ijayo haujafunua athari ya kansa ya lovastatin na kizazi kipya cha dawa ambacho kilitokea baada yake.
Mtini. 1. Jalada ni vizuizi vya kupunguzwa kwa NM G-CoA. Ulinganisho wa muundo wa mevalonate na bidhaa nne za dawa (statins) ambazo zinazuia hatua ya kupunguza NM G -CoA.
Jimbo kuzuia hatua ya HMG - CoA - kupunguza, kulinganisha muundo wa mevalonate, na kwa hivyo kuzuia awali ya cholesterol. Katika wagonjwa walio na hypercholesterolemia iliyosababishwa na kasoro katika nakala moja ya jeni ya receptor ya LDL, wakati wa kuchukua lovastatin, viwango vya cholesterol hupunguzwa na 30%. Dawa hiyo ni nzuri zaidi ikiwa ni pamoja na resini maalum ambazo hufunga asidi ya bile na kuzuia kunyonya kwao kutoka kwa matumbo.
Hivi sasa, statins mara nyingi hutumiwa kupunguza cholesterol ya damu. Wakati wa kuchukua dawa yoyote, swali linatokea juu ya athari zao mbaya. Walakini, katika kesi ya statins, athari nyingi, tofauti, ni nzuri. Dawa hizi zinaweza kuchochea mtiririko wa damu, kurekebisha zilizopo tayari za atherosulinotic (ili zisije kutoka kwa kuta za mishipa ya damu na zisisumbue mtiririko wa damu), kuzuia sehemu ya chembe, na pia kudhoofisha michakato ya uchochezi kwenye kuta za mishipa ya damu. Katika wagonjwa wanaochukua statins kwa mara ya kwanza, athari hizi zinajidhihirisha hata kabla viwango vya cholesterol kuanza kupungua, na labda vinahusishwa na kizuizi cha usanisi wa isoprenoid. Kwa kweli, sio kila athari ya upande wa statins ina faida. Katika wagonjwa wengine (kawaida huwa kati ya wale wanaochukua dawa zilizojumuishwa pamoja na dawa zingine ambazo hupunguza cholesterol), maumivu ya misuli na udhaifu wa misuli yanaweza kutokea, na wakati mwingine kwa fomu yenye nguvu. Athari zingine nyingi za statins pia zimesajiliwa, ambazo, kwa bahati nzuri, hazijitokeza sana. Katika idadi kubwa ya wagonjwa, kuchukua statins kunaweza kuzuia maendeleo ya ugonjwa wa moyo na mishipa. Kama dawa nyingine yoyote, statins inapaswa kutumika tu kama inavyopendekezwa na daktari wako.
Kwa kutokuwepo kwa urithi wa cholesterol ya HDL, viwango vya cholesterol ni chini sana, na ugonjwa wa Tangier, cholesterol haijadhibitiwa. Shida zote mbili za maumbile zinatokana na mabadiliko katika protini ya ABC1. Sehemu ya cholesterol isiyo na HDL haiwezi kukamata cholesterol kutoka kwa seli zenye upungufu wa ABC1, na seli zilizo na cholesterol zilizoondolewa huondolewa haraka kutoka kwa damu na kuharibiwa. Kukosekana kwa urithi wa ugonjwa wa HDL na ugonjwa wa Tangier ni nadra sana (familia zisizo chini ya 100 zilizo na ugonjwa wa Tangier zinajulikana ulimwenguni kote), lakini magonjwa haya yanaonyesha jukumu la proteni ya ABC1 katika kudhibiti viwango vya plasma vya HDL. Kwa kuwa viwango vya chini vya HDL ya plasma hurekebisha na kiwango cha juu cha uharibifu wa artery ya coronary, proteni ya ABC1 inaweza kuwa lengo muhimu kwa madawa iliyoundwa iliyoundwa kudhibiti viwango vya HDL. ■
Homoni za Steroid huundwa kwa kugawanya mnyororo wa upande wa cholesterol na oxidation yake.
Mtu hupokea homoni zake zote za steroid kutoka kwa cholesterol (Mtini. 21-45). Madarasa mawili ya homoni za steroid huchanganywa katika gamba la adrenal: mineralcorticoids,ambayo inasimamia ujanibishaji wa ioni za isokaboni (Na +, C l - na HC O 3 -) katika figo, na glucocorticoids, ambayo husaidia kudhibiti gluconeogenesis na kupunguza majibu ya uchochezi. Homoni za ngono hutolewa katika seli za uzazi za wanaume na wanawake na kwenye placenta. Kati yao progesterone ambayo inasimamia mzunguko wa uzazi wa kike, androjeni (k.m. testosterone) na estrojeni (estradiol), ambayo inathiri ukuaji wa tabia ya sekondari ya kijinsia kwa wanaume na wanawake, mtawaliwa. Homoni za Steroid zina athari ya viwango vya chini sana na kwa hivyo huundwa kwa idadi ndogo sana. Ikilinganishwa na chumvi ya bile, cholesterol kidogo hutumika kwa utengenezaji wa homoni za steroid.
Mtini. 21-45. Homoni zingine za steroid huundwa kutoka cholesterol. Miundo ya baadhi ya misombo hii imeonyeshwa kwenye Mtini. 10-19, v. 1.
Mchanganyiko wa homoni za steroid inahitaji kuondolewa kwa atomu kadhaa au zote za kaboni kwenye "mnyororo wa upande" wa C-17 D-pete ya cholesterol. Kuondolewa kwa mnyororo wa pembeni hufanyika katika mitochondria ya tishu za steroidogenic. Mchakato wa kuondoa ina hydroxylation ya atomi mbili za kaboni karibu na mnyororo wa kando (C-20 na C-22), kisha utaftaji wa dhamana kati yao (Mtini. 21-46). Uundaji wa homoni anuwai pia ni pamoja na kuanzishwa kwa atomi za oksijeni. Athari zote za hydroxylation na oxidation wakati wa biosynthesis ya steroid huchochewa na vioksidishaji-kazi vyenye mchanganyiko (kuongeza. 21-1) inayotumia NUE D PH, O 2 na mitochondrial cytochrome P-450.
Mtini. 21-46. Cleavage ya mnyororo wa upande katika muundo wa homoni za steroid. Katika mfumo huu wa oksidi na kazi iliyochanganywa ambayo inaboresha atomi za kaboni karibu, cytochrome P-450 hufanya kama kubeba elektroni. Pia inayohusika katika mchakato huo ni proteni za kusafirisha elektroni, adrenodoxin na kupunguza adrenodoxin. Mfumo huu wa mgawanyiko wa mnyororo wa upande ulipatikana katika mitochondria ya cortex ya adrenal, ambapo uzalishaji kamili wa steroids hufanyika. Pregnenolone ni mtangulizi wa homoni nyingine zote za steroid (Mtini. 21-45).
Waingiliano wa kati wa cholesterol wanahusika katika njia zingine nyingi za metabolic.
Kwa kuongezea jukumu lake kama mpatanishi wa cholesterol biosynthesis, isopentenyl pyrophosphate hutumika kama mtangulizi katika muundo wa idadi kubwa ya biomolecules ambayo hufanya kazi mbalimbali za kibaolojia (Mtini. 21-47). Hii ni pamoja na vitamini A, E na K, rangi ya mmea kama vile carotene na mnyororo wa kloridi ya kloridi, mpira asili, mafuta mengi muhimu (kwa mfano, msingi wa harufu nzuri ya mafuta ya limao, eucalyptus, musk), homoni ya wadudu ambayo inasimamia metamorphosis, dolichols, ambayo hutumikia kama wabebaji wa mumunyifu wa lipid katika muundo tata wa polysaccharides, ubiquinone na plastoquinone - wabebaji wa elektroni katika mitochondria na chloroplasts. Molekuli hizi zote ni isoprenoids katika muundo. Zaidi ya isoprenoids 20,000 tofauti zimepatikana katika maumbile, na mamia ya mpya yanaripotiwa kila mwaka.
Mtini. 21-47. Picha ya jumla ya biosynthesis ya isoprenoids. Miundo ya bidhaa nyingi za mwisho zilizowasilishwa hapa zimepewa sura. 10 (v. 1).
Prenylation (kiambatanisho kinachoshirikiana cha isoprenoid, angalia Mtini. 27-35) ni utaratibu wa kawaida ambao protini hufunika kwenye uso wa ndani wa membrane za seli za mamalia (ona tini. 11-14). Katika protini kadhaa, lipid iliyofungwa inawakilishwa na kikundi cha kaboni cha kaboni 15, kwa wengine ni kundi la geranyl ya kaboni 20. Aina hizi mbili za lipids zinashikilia enzymes tofauti. Inawezekana kwamba athari za prenylation huelekeza protini kwa membrane tofauti kulingana na ambayo lipid imejumuishwa. Prilination ya protini ni jukumu lingine muhimu kwa derivatives ya isoprenia - washiriki wa njia ya metabolic ya cholesterol.
Muhtasari wa Sehemu ya 21.4 Biosynthesis ya Cholesterol, Steroids, na Isoprenoids
■ Cholesterol huundwa kutoka acetyl-CoA katika mlolongo mgumu wa athari kupitia njia za kati kama as-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA, mevalonate, mbili ulioamilishwa isoprene dimethylallyl pyrophosphate na isopentenyl pyrophosphate. Marekebisho ya vitengo vya isoprene hutoa squalene isiyo ya cyclic, ambayo huzunguka kuunda mfumo wa pete uliofupishwa na mnyororo wa upande wa steroid.
■ Mchanganyiko wa cholesterol iko chini ya udhibiti wa homoni na, kwa kuongezea, huzuiwa na kuongezeka kwa viwango vya cholesterol ya ndani, ambayo hufanyika kupitia muundo mzuri na udhibiti wa maandishi.
■ Sehemu za cholesterol na cholesterol huchukuliwa na damu kama lipoproteini ya plasma. Sehemu ya VLDL huhamisha cholesterol, cholesterol esters na triacylglycerols kutoka ini kwenda kwenye tishu zingine, ambapo triacylglycerols hutolewa na lipoprotein lipase na VLDL inabadilishwa kuwa LDL. Sehemu ya LDL iliyoimarishwa katika cholesterol na cholesterol inakamatwa kwa moja kwa moja na receptors na endocytosis, wakati apolipoprotein ya B-100 katika LDL inatambuliwa na receptors za membrane ya plasma. HDL iondoa cholesterol kutoka kwa damu, na kuihamisha kwa ini. Hali ya lishe au kasoro za maumbile katika kimetaboliki ya cholesterol inaweza kusababisha atherosulinosis na infarction ya myocardial.
■ Homoni za Steroid (glucocorticoids, mineralocorticoids na homoni za ngono) huundwa kutoka cholesterol kwa kubadilisha mnyororo wa upande na kuanzisha atomi za oksijeni kwenye mfumo wa steroid wa pete. Misombo mingine mingi ya isoprenoid hutolewa kutoka mevalonate na fidia ya isopentenyl pyrophosphate na dimethylallyl pyrophosphate pamoja na cholesterol.
■ Uingilizi wa protini fulani huwaelekeza kwa tovuti za kumfunga na membrane za seli na ni muhimu kwa shughuli zao za kibaolojia.
Swali 48. Udhibiti wa kimetaboliki ya asidi ya mafuta yenye mafuta mengi (β oxidation na biosynthesis). Mchanganyiko wa malonyl CoA. Acboxl CoA carboxylase, kanuni ya shughuli zake. Usafiri wa acyl Co-a kupitia membrane ya ndani ya mitochondria.
Kuu
kiasi cha phenylalanine kinatumiwa
kwa njia 2:
inageuka
katika squirrels,
zamu
katika tyrosine.
Inageuka
phenylalanine kwa tyrosine kimsingi
muhimu kuondoa ziada
phenylalanine, kwani viwango vya juu
Ni sumu kwa seli. Elimu
tyrosine haijalishi kabisa
kwani ukosefu wa asidi ya amino hii
kwenye seli kivitendo haifanyi.
Kuu
kimetaboliki ya phenylalanine huanza
na hydroxylation yake (Mtini. 9-29), ndani
kusababisha tyrosine.
Mwitikio huu unachangiwa na maalum
monooxy-nat - phenylalanine hydra (zsilase,
ambayo hutumika kama mzalishaji mwenza
tetrahydrobiopterin (N4BP).
Shughuli ya enzyme pia inategemea
uwepo wa Fe2.
Katika
ini huharakishwa kwa urahisi
glycogen (tazama sehemu ya 7). Walakini hisa
glycogen kwenye ini imejaa zaidi
Masaa 18-25 ya kufunga. Chanzo kikuu
sukari wakati hisa zinaisha
glycogen inakuwa gluconeogeneis,
ambayo huanza kuharakisha kupitia
Mtini.
11-29. Mabadiliko makubwa ya kimetaboliki
nishati wakati wa kubadilisha ajizi
hali ya postabsorbent. CT
- miili ya ketone, FA - asidi ya mafuta.
4-6 h
baada ya chakula cha mwisho. Sehemu ndogo
glycerol inatumika kwa mchanganyiko wa sukari.
asidi ya amino na lactate. Kwa juu
kiwango cha awali cha mkusanyiko wa glucagon
asidi ya mafuta iliyopunguzwa kwa sababu
phosphorylation na uvumbuzi
acetyl CoA carboxylase na kiwango
p-oxidation huongezeka. Walakini,
kuongezeka kwa usambazaji wa mafuta kwa ini
asidi ambayo imesafirishwa
kutoka kwenye depo za mafuta. Acetyl-CoA imeundwa
katika oxidation ya asidi ya mafuta, hutumiwa
kwenye ini kwa muundo wa miili ya ketone.
Katika
tishu za adipose na mkusanyiko unaoongezeka
kiwango cha glucagon kilichopunguzwa
TAG na lipolysis inachochewa. Kuchochea
lipolysis - matokeo ya uanzishaji
seli nyeti ya TAG ya seli
adipocytes chini ya ushawishi wa glucagon.
Asidi ya mafuta kuwa muhimu
vyanzo vya nishati kwenye ini, misuli na
tishu za adipose.
Kwa hivyo
kwa hivyo, katika kipindi cha postabsorption
mkusanyiko wa sukari ya damu huhifadhiwa
kwa kiwango cha 80-100 mg / dl, na kiwango cha mafuta
asidi na miili ya ketone huongezeka.
Sukari
ugonjwa wa sukari ni ugonjwa unaotokea
kwa sababu ya kabisa au jamaa
upungufu wa insulini.
A.
Njia kuu za kliniki za sukari
ugonjwa wa sukari
Kulingana na
Shirika la Ulimwenguni
ugonjwa wa sukari
classified kulingana na tofauti
sababu za maumbile na kliniki
aina mbili kuu: ugonjwa wa sukari
Aina I - inategemea insulini (IDDM), na ugonjwa wa sukari
Aina II - isiyo ya insulini inayojitegemea (NIDDM).
Kanuni
awali ya zhk. Enzyme ya udhibiti
awali ya lcd - acetyl CoA carboxylase.
Enzyme hii imewekwa na kadhaa
njia.
Uanzishaji / kujitenga
enzyme subunit. Katika
fomu isiyofaa ya acetyl CoA carboxylase
inawakilisha maeneo tofauti,
ambayo kila moja ina 4 subunits.
Mwanaharakati wa enzyme ni citrate. Inachochea
mchanganyiko wa complexes, kama matokeo
ambapo shughuli ya enzyme huongezeka
. Inhibitor-Palmitoyl-CoA. Anaita
kujitenga kwa tata na kupungua
shughuli ya enzyme.
Phosphorylation / Dephosphorylation
acetyl CoA carboxylase. Katika
hali ya postabsorption au ndani
kazi ya mwili glucagonized
adrenaline kupitia adenylate cyclase
mfumo umeamilishwa na prokinase A na
kuchochea subunit phosphorylation
acetyl CoA carboxylase. Phosphorylated
enzyme haifanyi kazi na mchanganyiko wa mafuta
asidi huacha.
Absorbent
kipindi insulini huamsha phosphatase,
na acetyl-CoA carboxylase inaingia
hali ya kudhoofisha. Basi
chini ya ushawishi wa citrate hufanyika
upolimishaji wa proteni za enzyme, na
anakuwa hai. Mbali na uanzishaji
enzyme, citrate hufanya mwingine
kazi katika muundo wa LCD. Absorbent
kipindi katika mitochondria ya seli za ini
hukusanya citrate, ambayo
mabaki ya acyl husafirishwa kwenda
cytosol.
Kanuni
Viwango vya id-oxidation.
Njia ya id oxidation-metabolic,
imeunganishwa sana na kazi ya CPE na kwa ujumla
njia za catabolism. Kwa hivyo kasi yake
kudhibitiwa na hitaji la seli kwa
nishati i.e. kwa uwiano wa ATP / ADP na NADH / NAD, na pia kiwango cha athari cha CPE na
njia ya kawaida ya catabolism. Kasi
β-oxidation katika tishu inategemea kupatikana
subira, i.e.
kwa kiasi cha mafuta
asidi inayoingia mitochondria.
Makini ya Mafuta Asidi
katika damu huinuka juu ya uanzishaji
lipolysis katika tishu za adipose wakati wa kufunga
chini ya ushawishi wa glucagon na wakati wa mwili
fanya kazi chini ya ushawishi wa adrenaline. Katika haya
asidi ya mafuta inakuwa
chanzo kikuu cha nishati
kwa misuli na ini, kama matokeo ya
β oxidations huundwa na NADH na acetyl-CoA inhibiting
pyruvate dehydrogenase tata.
Mabadiliko ya kutengeneza pyruvate
kutoka sukari hadi acetyl-CoA hupungua.
Metabolites za kati hujilimbikiza
glycolysis na, haswa, sukari-6-phosphate.
Glucose-6-phosphate inhibitisha hexokinase
na kwa hivyo huvunja moyo
matumizi ya sukari kwenye mchakato
glycolysis. Kwa hivyo, mkuu
matumizi ya lcd kama chanzo kikuu
nishati katika tishu za misuli na ini
huokoa sukari kwenye tishu za ujasiri na
seli nyekundu za damu.
Kiwango cha id-oxidation pia
inategemea shughuli za enzyme
carnitine acyltransferases mimi.
Katika ini, enzyme hii imezuiliwa.
malonyl CoA, dutu inayoundwa
na biosynthesis ya lcd. Katika kipindi cha kunyonya
glycolysis imeamilishwa kwenye ini na
malezi ya acetyl-CoA huongezeka
kutoka kwa pyruvate. Mmenyuko wa awali wa awali
mabadiliko ya lcd ya acetyl-CoA kuwa malonyl-CoA.
Malonyl-CoA inazuia β oxidation ya lcd,
ambayo inaweza kutumika kwa awali
mafuta.
Elimu
malonyl-CoA kutoka kwa acetyl-CoA-kisheria
majibu katika biosynthesis lcd. Mmenyuko wa kwanza
awali mabadiliko ya lcd ya acetyl-CoA kwa
malonyl CoA. Enzyme ya kitoweo
mmenyuko huu (acetyl Coa carboxylase),
ni mali ya darasa. Ana
amefungwa kwa usawa biotin. Katika kwanza
hatua za kukabiliana mwako
inafungwa kwa biotini kwa sababu ya nishati
ATP, katika hatua ya 2 COO- imehamishwa
juu ya acetyl-CoA kuunda malonyl-CoA.
Acetyl CoA Carboxylase Enzymer shughuli
huamua kasi ya yote baadae
athari za awali lc
citrate inamsha enzymed katika cytosol
acetyl CoA carboxylase. Malonyl CoA katika
kwa upande wake inazuia uhamishaji wa juu zaidi
asidi ya mafuta kutoka cytosol hadi tumbo
shughuli ya kuzuia matini
COA ya acetyl ya nje: carnitine acyltransferase,
hivyo kuzima oxidation ya juu zaidi
asidi ya mafuta.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrate → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
kwenye cytoplasm hutumikia kama safu ndogo ya kuanzia
kwa mchanganyiko wa lcd, na oxaloacetate ndani
cytosol hupitia mabadiliko ndani
matokeo ya ambayo pyruvate huundwa.
Cholesterol biosynthesis
Cholesterol biosynthesis hufanyika katika retopulum ya endoplasmic. Chanzo cha atomi zote za kaboni kwenye molekyuli ni acetyl-SCoA, ambayo hutoka hapa kutoka mitochondria katika citrate, kama vile ilivyo kwa awali ya asidi ya mafuta. Biosynthesis ya cholesterol hutumia molekuli 18 za ATP na molekuli 13 za NADPH.
Malezi ya cholesterol hutokea katika athari zaidi ya 30, ambayo inaweza kuwekwa kwa hatua kadhaa.
1. Mchanganyiko wa asidi ya mevalonic.
Athari mbili za awali zinalingana na athari za ketogenesis, lakini baada ya muundo wa 3-hydroxy-3-methylglutaryl-ScoA, enzyme inaingia hydroxymethyl-glutaryl-ScoA reductase (Kupunguza tena kwa HMG-SCOA), kutengeneza asidi ya mevalonic.
 |
