Ufanisi wa pioglitazone katika matibabu ya wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari wa aina ya 2

VIDOKEZO: ugonjwa wa sukari, hyperglycemia, viwanja vya Langerhans, hepatotoxicity, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Utaratibu muhimu wa pathogenesis ya ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 ni upinzani wa insulini (IR), ambayo husababisha sio tu kwa ugonjwa wa hyperglycemia, lakini pia husababisha sababu za hatari kwa maendeleo ya magonjwa ya moyo na mishipa na dyslipidemia. Katika suala hili, uundaji na matumizi katika matibabu ya wagonjwa walio na dawa zinazoathiri moja kwa moja IR ni mwelekeo unaoahidi katika matibabu ya ugonjwa huu mbaya.

Tangu mwaka wa 1996, katika matibabu ya wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2, darasa mpya la dawa limetumika, pamoja na utaratibu wa hatua yao katika kundi la thiazolidinediones (TZD) au sensorer za insulin (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), hatua kuu ambayo imelenga kuelezewa kwa hisia ya kuongezeka. tishu kwa insulini. Licha ya machapisho mengi ya miaka ya 80-90 ya karne iliyopita iliyotengwa kwa utafiti wa mapema wa usalama na ufanisi wa misombo hii, ni dawa tatu tu kutoka kwa kikundi hiki ambazo baadaye zililetwa kwenye mazoezi ya kliniki - troglitazone, rosiglitazone na pioglitazone. Kwa bahati mbaya, baadaye troglitazone ilipigwa marufuku kutumiwa kwa sababu ya hepatotoxicity iliyoonyeshwa wakati wa matumizi ya muda mrefu.

Hivi sasa, dawa mbili hutumiwa kutoka kwa kundi la TZD: pioglitazone na rosiglitazone.

Utaratibu wa hatua ya thiazolidinediones

Athari kuu ya matibabu ya TZD katika ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 ni kupunguza upinzani wa insulini kwa kuongeza unyeti wa tishu za pembeni hadi insulini.

Upinzani wa insulini (IR) huonekana muda mrefu kabla ya udhihirisho wa kliniki wa ugonjwa wa 2 wa kisukari. Usikivu uliopunguzwa wa seli za mafuta kwa athari ya kutofautisha ya insulini husababisha kuongezeka kwa kiwango cha maudhui ya asidi ya mafuta ya bure (FFA) katika plasma ya damu. FFAs, kwa upande wake, inaongeza upinzani wa insulini katika kiwango cha ini na tishu za misuli, ambayo husababisha kuongezeka kwa gluconeogeneis na kupungua kwa sukari iliyopatikana kwa tishu hizi. Katika hali kama hizi, seli za mafuta hutoa ziada ya cytokines (tumor necrosis factor - TNF-a), interleukin (IL-6 na resistin), ambayo inazidisha upinzani uliopo wa insulini na inachochea atherogenesis. Uzalishaji wa seli za mafuta za cytokine nyingine - adiponectin, ambayo huongeza unyeti wa tishu kwa insulini, hupunguzwa.

Thiazolidinediones ni washirika wa juu wa ushawishi wa receptors ya nyuklia iliyoamilishwa na prolisome proliferator - PPARg (peroxisome proliferators-activated receptor), ambayo ni ya familia ya sababu za kuandikisha zinazodhibiti usemi wa jeni ambao husimamia kimetaboliki ya wanga na lipid katika tishu za adipose na misuli. Isoforms kadhaa za PPAR zinajulikana: PPARa, PPARg (subtypes 1, 2) na PPARb / PPARd. PPARa, PPARg na PPARd, ambayo inachukua jukumu muhimu katika udhibiti wa adipogeneis na IR. Jini la PPARγ katika idadi ya mamalia, pamoja na wanadamu, iko kwenye chromosome ya 3 (locus 3p25). Receptor ya PPARg imeonyeshwa kwa seli za mafuta na monocytes, chini ya misuli ya mifupa, ini na figo. Jukumu muhimu zaidi la PPARg ni tofauti ya seli za tishu za adipose. Agonists ya PPARg (TZD) hutoa malezi ya adipocytes ndogo ambayo ni nyeti zaidi kwa insulini, ambayo inachukua kikamilifu FFA na inasimamia utawaliwa wa mafuta kwa tishu za mafuta na sio visceral. Kwa kuongezea, uanzishaji wa PPARg husababisha kujieleza kuongezeka na uhamishaji wa wasafiri wa sukari (GLUT-1 na GLUT-4) kwa membrane ya seli, ambayo inaruhusu glucose kusafirishwa kwa seli za ini na misuli na kwa hivyo hupunguza glycemia. Chini ya ushawishi wa agonists ya PPARg, uzalishaji wa TNF-hupungua na usemi wa adiponectin huongezeka, ambayo pia huongeza unyeti wa tishu za pembeni kwa insulini (4).

Kwa hivyo, thiazolidinediones kimsingi inaboresha usikivu wa tishu kwa insulini, ambayo inadhihirishwa na kupungua kwa gluconeogenesis kwenye ini, kizuizi cha lipolysis katika tishu za adipose, kupungua kwa mkusanyiko wa FFA kwenye damu, na uboreshaji katika utumiaji wa sukari kwenye misuli (Kielelezo 1).

Thiazoldinediones haichochezi moja kwa moja usiri wa insulini. Walakini, kupungua kwa sukari ya damu na FFA kwenye damu wakati kuchukua TZD kunapunguza sukari na athari ya lipotoxic kwenye seli za b na seli za pembeni na, baada ya muda, husababisha uboreshaji wa insulini na seli za b (seli 5). Utafiti uliofanywa na Miyazaki Y. (2002) na Wallace T.M. (2004), athari chanya ya moja kwa moja ya TZD juu ya shughuli ya kazi ya seli za b kwa njia ya kupungua kwa apoptosis na kuongezeka kwa kuenea kwao kulithibitishwa (6, 7). Katika utafiti uliofanywa na Diani A.R. (2004) ilionyeshwa kuwa usimamizi wa pioglitazone kwa wanyama wa maabara wenye ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 walichangia utunzaji wa muundo wa viwanja vya Langerhans (8).

Kupungua kwa upinzani wa insulini chini ya ushawishi wa pioglitazone kulithibitishwa kwa hakika katika uchunguzi wa kliniki kwa kutathmini mfano wa NOMA homeostasis (9). Kawamori R. (1998) alionyesha uboreshaji katika nyongeza ya sukari ya tishu za pembeni dhidi ya kipimo cha wiki kumi na mbili cha pioglitazone kwa kipimo cha 30 mg / siku. ikilinganishwa na placebo (1.0 mg / kg × min. vs 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Utafiti uliofanywa na Benett S.M. et al. (2004), ilionyesha kuwa wakati TZD (rosiglitazone) ilitumiwa kwa wiki 12 kwa watu wenye uvumilivu wa sukari iliyojaa, index ya unyeti wa insulini iliongezeka kwa 24.3%, wakati dhidi ya msingi wa placebo, ilipungua kwa 18, 3% (11). Katika utafiti uliodhibitiwa na placebo wa TRIPOD, athari ya troglitazone juu ya hatari ya ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 kwa wanawake wa Amerika ya Kusini na historia ya ugonjwa wa sukari ya jadi ilisomwa (12). Matokeo ya kazi yalithibitisha ukweli kwamba katika siku zijazo hatari ya kupata ugonjwa wa kisukari wa aina 2 katika jamii hii ya wagonjwa hupunguzwa kwa 55%. Ikumbukwe kwamba matukio ya ugonjwa wa kisukari cha aina 2 kwa mwaka dhidi ya troglitazone yalikuwa 5.4% ikilinganishwa na 12.1% dhidi ya placebo. Katika uchunguzi wazi wa PIPOD, ambao ulikuwa ni mwendelezo wa utafiti wa TRIPOD, pioglitazone pia ilihusishwa na hatari iliyopunguzwa ya kupata ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 (masafa ya visa vya ugonjwa wa kisukari cha 2 vilikuwa 4,6% kwa mwaka) (13).

Athari ya kupunguza sukari ya pioglitazone

Tafiti nyingi za matumizi ya kliniki ya pioglitazone imethibitisha ufanisi wake katika matibabu ya wagonjwa wenye ugonjwa wa kisayansi wa aina ya 2.

Matokeo ya tafiti zinazodhibitiwa na placebo zilizo na multicenter yameonyesha kuwa pioglitazone inapunguza vizuri glycemia wote katika matibabu ya monotherapy na pamoja na dawa zingine za hypoglycemic, haswa na metformin na shunonylurea derivatives inayotumiwa sana katika matibabu ya wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 (14, 15, 16, 17).

Tangu Februari 2008, TZD nyingine, rosiglitazone, haijapendekezwa kutumiwa pamoja na insulini kwa sababu ya hatari ya kupungua kwa moyo. Katika suala hili, msimamo wa sasa wa wataalam wa kisukari wanaoongoza nchini Marekani na Ulaya, ulijitokeza katika "Taarifa ya makubaliano ya Jumuiya ya kisukari ya Amerika na Jumuiya ya Ulaya ya Utafiti wa ugonjwa wa kisukari" kwa mwaka huu, ni isiyotarajiwa, kwa sababu inaruhusu matumizi ya pamoja ya insulini na pioglitazone. Kwa wazi, taarifa kama hiyo inategemea data kutoka kwa masomo makubwa ya kliniki. Kwa hivyo, uchunguzi wa mara mbili-blind, nasibu, na kudhibitiwa uliofanywa na Matoo V. mnamo 2005 na wagonjwa 289 wenye ugonjwa wa kisukari cha 2 ilionyesha kuwa kuongezewa kwa pioglitazone kwa tiba ya insulini kunasababisha kupungua kwa kiwango cha hemoglobin (HbA1c) na glycemia ya haraka (18) . Walakini, inatisha kwamba, dhidi ya msingi wa tiba mchanganyiko kwa wagonjwa, vipindi vya hypoglycemia vilizingatiwa mara nyingi zaidi. Kwa kuongezea, ongezeko la uzani wa mwili kwenye msingi wa insulini ya insulini ilikuwa chini kuliko wakati ilipojumuishwa na pioglitazone (0.2 kg dhidi ya 4.05 kg). Wakati huo huo, mchanganyiko wa pioglitazone na insulini uliambatana na mienendo chanya katika wigo wa lipid ya damu na kiwango cha alama za hatari ya moyo na mishipa (PAI-1, CRP). Muda mfupi wa utafiti huu (miezi 6) haukuruhusu uchambuzi wa matokeo ya moyo na mishipa. Kwa kuzingatia hatari fulani ya kupungua kwa moyo kusisimua na mchanganyiko wa rosiglitazone na insulini, katika mazoezi yetu hatuingii hatari ya kuchanganya mwisho na pioglitazone mpaka habari ya uhakika juu ya usalama kamili wa matibabu kama hiyo hupatikana.

Athari za pioglitazone juu ya hatari za ugonjwa wa moyo na mishipa

Kwa kuongeza athari ya hypoglycemic, TZD pia inaweza kuwa na athari nzuri kwa sababu kadhaa za hatari kwa maendeleo ya magonjwa ya moyo na mishipa. Ya umuhimu mkubwa ni athari za dawa kwenye wigo wa lipid ya damu. Katika tafiti kadhaa zilizofanywa katika miaka ya hivi karibuni, pioglitazone imeonyeshwa kuwa na athari ya kufaidika kwa kiwango cha lipid. Kwa hivyo, utafiti uliofanywa na Goldberg R.B. (2005) na Dogrell S.A. (2008) ilionyesha kuwa pioglitazone lowers triglycerides (19, 20). Kwa kuongezea, pioglitazone huongeza kiwango cha sehemu ya kupambana na atherogenic ya cholesterol ya juu ya wiani (HDL). Hizi data ni sawa na matokeo ya Utafiti wa kutekelezwa (Jaribio la klinikiAzone Kesi ya Matibabu Katika Matukio ya jumla), ambayo wagonjwa 5238 wenye ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 na historia ya shida ya jumla ya mwili ilishiriki katika miaka 3. Mchanganyiko wa pioglitazone na lishe na mawakala wa hypoglycemic kwa kipindi cha miaka 3 ya uchunguzi ulisababisha kuongezeka kwa 9% katika viwango vya HDL na kupungua kwa 13% kwa triglycerides ikilinganishwa na ile ya awali. Jumla ya vifo, hatari ya kuendeleza infarction isiyo ya kufa ya myocardial na ajali ya papo hapo ya papo hapo na utumiaji wa pioglitazone ilipungua sana. Uwezo wa jumla wa matukio haya kwa watu wanaopokea pioglitazone umepungua kwa 16%.

Matokeo ya utafiti wa CHICAGO (2006) na kazi iliyofanywa na Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), ilionyesha kuwa na usimamizi wa pioglitazone, unene wa ukuta wa mishipa hupungua na, kwa hivyo, maendeleo ya atherosclerosis hupungua. Utafiti wa majaribio uliofanywa na Nesto R. (2004) unaonyesha maboresho katika michakato ya kurekebisha upya ventrikali ya kushoto na kupona baada ya ischemia na kujibadilisha tena na matumizi ya TZD (22). Kwa bahati mbaya, athari za mabadiliko haya mazuri ya kisaikolojia kwenye matokeo ya moyo wa muda mrefu haijasomwa, ambayo bila shaka hupunguza umuhimu wao wa kliniki.

Athari zinazowezekana za pioglitazone

Katika masomo yote ya kliniki, pioglitazone, pamoja na TZD nyingine, iliambatana na ongezeko la uzito wa mwili na kilo 0.5-3.7, haswa katika miezi 6 ya kwanza ya matibabu. Baadaye, uzito wa wagonjwa umetulia.

Kwa kweli, kupata uzito ni mbaya sana kwa athari yoyote ya dawa yoyote katika matibabu ya wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2, kwa sababu wagonjwa wengi ni feta au wazito. Walakini, ni muhimu kusisitiza kwamba ulaji wa pioglitazone unaambatana, haswa, na kuongezeka kwa kiasi cha mafuta ya chini, wakati kiwango cha mafuta ya visceral kwa wagonjwa wanaopokea TZD hupungua. Kwa maneno mengine, licha ya kupata uzito wakati wa kuchukua pioglitazone, hatari ya kuendeleza na / au ugonjwa wa moyo na mishipa haufifu (23). Ni muhimu kutambua kwamba kiwango cha kuongezeka kwa uzito wa mwili hulingana moja kwa moja na tiba ya kupunguza sukari, i.e. kupata uzito ni kubwa kwa wagonjwa wanaopokea mchanganyiko wa TZD na insulini au sulfonylureas, na chini na metformin.

Kinyume na msingi wa matibabu na pioglitazone, 3-15% ya wagonjwa wanaona uhifadhi wa maji, sababu za ambazo hazijaeleweka kabisa. Kwa hivyo, kuna maoni ya maoni kwamba kama matokeo ya kupungua kwa excretion ya sodiamu na kuongezeka kwa uhifadhi wa maji, kuongezeka kwa kiasi cha damu inayozunguka hufanyika. Kwa kuongeza, TZD inaweza kuchangia vasodilation ya arterial na ongezeko la baadaye la kiasi cha maji ya nje (22). Ni kwa athari hii ya TZD ambayo moyo wa moyo unashirikiana. Kwa hivyo, katika uchunguzi wa kiwango kikubwa wa Kusaidia, frequency ya visa vipya vya kupungua kwa moyo na matibabu ya pioglitazone ilikuwa kubwa sana kuliko kwa ugonjwa wa placebo (11% vs 8%, p 7% miezi mitatu baada ya kuanza kwa tiba ya hypoglycemic ndio sababu ya kuagiza angalau mchanganyiko wa hypoglycemic. tiba.

Ufanisi wa pioglitazone, kama TZD zingine, hupimwa na kiwango cha HbA1c. Utoshelevu wa kipimo na ufanisi wa dawa zingine za kupunguza sukari ambazo hutenda kukandamiza sukari ya sukari au kuchochea usiri wa insulini na seli zetu za b zinaweza kuamuliwa wazi na nguvu chanya kutoka kwa basil au postprandial glycemia. TZD, hatua kwa hatua inapunguza upinzani wa insulini, haina athari ya haraka ya hypoglycemic, ambayo ni rahisi kutathmini na kujidhibiti nyumbani. Katika suala hili, wagonjwa wanaopokea pioglitazone haswa wanahitaji udhibiti wa HbA1c angalau mara moja kila baada ya miezi mitatu. Kwa kukosekana kwa kufanikiwa kwa malengo yaliyokusudiwa ya glycated (HbA1c